Russian English French German Italian Japanese Spanish

Академия Гирудотерапии

КОРОНАВИРУС COVID-19 –ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ И ПРАКТИЧЕСКИЕ ОБОСНОВАНИЯ СНИЖЕНИЯ СМЕРТНОСТИ ОТ ОСЛОЖНЕНИЙ.

ОБОСНОВАНИЕ  ПРИМЕНЕНИЯ ПИЯВКОЛЕЧЕНИЯ (ГИРУДОТЕРАПИИ) ДЛЯ СНИЖЕНИЯ ВЫРАЖЕННОСТИ ОСЛОЖНЕНИЙ  ОТ COVID-19.

Крашенюк А.И. Академия гирудотерапии,

Санкт-Петербург, 30.03.2020 г.

Этот e-mail адрес защищен от спам-ботов, для его просмотра у Вас должен быть включен Javascript

Резюме

Высокая летальность и громадные социально-экономические последствия эпидемии вирусом COVID-19 требуют немедленной разработки методик эффективной терапии. Основным осложнением коронавирусной инфекции, обусловливающим развитие летального исхода, является пневмония, дыхательная и полиорганная  недостаточность, которые развиваются у части больных с инфекцией COVID-19.

Анализ клинической, лабораторной и паталогоанатомической картины поражения вирусом COVID-19 по данным литературы позволяет говорить о наличии в патогенезе больных хронического синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (хронического ДВС) и интраальвеолярного фибринообразования.

Предупреждение данных процессов, ранняя терапия  с использованием системного метода пиявколечения (СМП) − гирудотерапии, обладающей около 30 видов терапевтических эффектов, включая антикоагулянтные  и тромболитическиме эффекты, способно предотвратить развитие тяжелых, угрожающих жизни осложнений.

Ключевые слова: COVID-19, микротромбозы, системный метод пиявколечения (СМП) – гирудотерапия, тромболизис, иммуномодулирующий эффект.

 

Abstract

High mortality and the enormous socio-economic consequences of the COVID-19 virus epidemic require the immediate development of effective treatment methods. The main complication of coronavirus infection, leading to the development of a fatal outcome, is pneumonia, respiratory and multiple organ failure, which develop in some patients with COVID-19 infection.

An analysis of the clinical, laboratory and pathoanatomical picture of the COVID-19 virus lesion according to the literature suggests that the pathogenesis of patients with disseminated intravascular coagulation (chronic DIC) and intraalveolar fibrinogenesis is present.

The prevention of these processes, early therapy with systemic method of Leechtherapy with about 30 kinds of therapeutic effects, including anticoagulant and thrombolytic effects can prevent the development of severe, life-threatening complications.

Keywords: COVID-19, microthrombosis, systemic method of the Leechtherapy,

thrombolysis. immunomodulating effect.

Введение

Вспышка эпидемии, вызванной  вирусом COVID-19 показала высокую летальность от этого вируса не только в Китае, но и в других странах: США, Италии, Испании, Франции. Основным осложнением коронавирусной инфекции, приводящим к  летальному  исходу, является дыхательная и полиорганная недостаточность.

К моменту написания статьи, заболевание COVID-19 зафиксировано в 187 странах. Всего в мире коронавирусом заразилось уже более 5 млн. человек, более 1,9 млн. из них выздоровели, а свыше 328265 инфицированных скончались.

В различных странах мирах идет интенсивный поиск причин  высокой вирулентности коронавируса COVID-19 и эффективных методов лечения.

Благодаря исследованиям китайских специалистов, патологоанатомическая

картина поражения вирусом COVID-19 выглядит следующим образом:

«Тромбы в мелких сосудах всех органов, не только легких, но также сердца, печени и почек», описал Bin Cao, MD, of the National  Clinical Research Center for Respiratory Diseases in Beijing [1].

Пневмония и дыхательная недостаточность развиваются у небольшой части пациентов с инфекцией COVID-19. Но именно они определяют катастрофические последствия эпидемии.

Обнаружены лабораторные и клинические признаки развития ДВС-синдрома у 71% пациентов с пневмонией, вызванной вирусом COVID-19, поступивших в стационар [5]. ДВС-синдром не достигает стадии декомпенсации, завершаясь развитием множественных микротромбозов и интраальвеолярного фибринообразования. Лабораторные показатели у 71,4% пациентов с летальным исходом соответствовали критериям диссеминированного внутрисосудистого свертывания, в то же время среди выживших аналогичные сдвиги отмечены у 0,6% больных [4]. В другом исследовании коагулопатия отмечалась у 50% умерших пациентов, и у 7% выживших [6].

Клинические проявления поражения сердца, печени, почек, ЦНС у большинства больных пневмонией, вызванной вирусом COVID, были

неспецифичны и соответствовали вторичным гипоксическим изменениям, характерным для развития дыхательной недостаточности [2, 3, 5, 6, 7].

Уровень тромбоцитов у тяжелых пациентов снижается до нижнего уровня референсных значений (160 х 109/л), обеспечивая достаточную защиту от геморрагических осложнений [3]. Учитывая участие тромбоцитов в противовирусной защите, это естественная динамика процесса.

В основе терапии ДВС-синдрома и венозных тромбозов, разработанных З.С.Баркаганом и его сотрудниками, лежит антикоагулянтная и антиагрегантная терапия [9].

Высока вероятность снижения смертности и случаев дыхательной недостаточности у больных пневмонией, вызванной вирусом COVID-19, при использовании антикоагулятной и тромболитической терапии. Ожидается уменьшение числа пациентов с фиброзом легких и дыхательной недостаточностью после выздоровления от 2019-nCoV пневмонии.

Китайские специалисты использовали антикоагулянтную терапию гепарином в профилактических дозах (50 ЕД на кг веса болюсом и постоянная инфузия) у крайне тяжелых пациентов с пневмонией, вызванной вирусом COVID-19, для обеспечения мембранной оксигенации крови и отметили положительный эффект [7]. Однако клиники в Ухане использовали гепарин у ограниченного числа пациентов (9 %), прежде всего, у больных вирусным гепатитом “С” и с дыхательной недостаточностью III степени

[1, 2, 7].

В связи с доминированием в патогенезе пневмонии, вызванной COVID-19, внутрисосудистого свертывания, микротромбообразования в сосудах легких и интраальвеолярного фибринообразования, клиническая и лабораторная картина укладываются в рамки хронического ДВС-синдрома.

Обстоятельный анализ, построенный на клинических и патанатомических результатах   китайских специалистов, позволил авторам из двух авторитетных исследовательских центров:  «Центр профилактики тромбозов», Новосибирск; Научно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины – филиал ФГБУ «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук» (Россия) предложить следующую концепцию терапии для снижения летальности, вызванной COVID-19 [11]:

1. Превентивный подход. Проведение ранней антикоагулянтной терапии для предотвращения развития ДВС-синдрома, и предотвращения дистресс-синдрома. Динамика развития заболевания позволяет начинать её проведение до развития пневмонии, уже в первые и вторые сутки развития заболевания.

2. Использование лечебных доз антикоагулянтов (не фракционированного гепарина и низкомолекулярных гепаринов) для профилактической терапии.

3.Использование амбулаторного тромболитического препарата Тромбовазим для предупреждения и лечения дистресс-синдрома, ДВС-синдрома. Его применение целесообразно у пациентов средней тяжести и тяжелых с ранних сроков заболевания, и пациентов из группы риска с использованием стандартных доз препарата (800 МЕ 2 раза в день внутрь). При развитии пневмонии, возможно, комбинировать применение тромбовазима с использованием профилактических доз низкомолекулярных гепаринов.

4. Использование антиагрегантной терапии (дипиридамол, аспирин) для предотвращения нарушений микроциркуляторного кровотока у всех пациентов.

5. Обязательное использование терапии тромболитическим препаратом Тромбовазим или антикоагулянтов у всех больных с пневмонией.

6. Использование тромболитических препаратов рекомбинантных тканевых активаторов плазминогена у больных с полиорганной недостаточностью.

7. Маркером высокого риска неблагоприятного исхода следует считать уровень D-димера более 1000 нг /мл. Пациенты данной группы должны получать терапию тромбовазимом или антикоагулянтную терапию.

8. Выявление групп риска возможных геморрагических осложнений по шкалам риска. У данных пациентов возможен отказ от применения комбинации тромболитической и антикоагулянтной терапии, ограничение терапии стандартными дозами препаратов. При снижении числа тромбоцитов до 140–160х109/л  возможен лабораторный контроль с применением гемолизат-агрегационного теста и лейкоцитарно-тромбоцитарного теста.

Практика применения тромболитических препаратов ограничена возможными побочными реакциями и необходимостью лабораторного контроля.

В этой работе [11] изложен внятный и конкретный подход  в терапии тяжелых осложнений, вызванных вирусом  COVID-19. В мировой литературе это, пожалуй, наиболее стройная концепция лечения пневмоний, вызванных  COVID-19. Кстати,  эти рекомендации стали возможны только после оперативного информирования мировой  медицинской общественности  китайскими  специалистами, получившими убедительные доказательства  патогенеза, вызванного данным типом коронавируса.

Не снижая значимости предлагаемой терапии, мы предлагаем альтернативный путь решения задачи по снижению летальности от пневмонии и других осложнений, вызванной COVID-19.

Ранее мы высказывали уже эту точку зрения при лечении лиц пожилого возраста с полиорганной патологией, а именно они становятся в первую очередь жертвами данной пневмонии [12].

Это применение системного метода пиявколечения  (СМП) (гирудотерапии). Метод основан на комбинации принципов гомеопатии и акупунктуры  (гирудопунктуры, наша дефиниция).

Предлагаемое решение основано на почти 30-летнем использовании СМП у лиц пожилого возраста с полиорганной  патологией и детей, проходивших лечение в Академии гирудотерапии Санкт-Петербурга [12].

Превентивный и лечебный  план антикоагулянтной и  антиагрегантной терапии предотвращения ДВС-синдрома, дистресс-синдрома   рассмотрим поэтапно с позиций  системного метода пиявколечения (СМП).

1.1. Ранняя антикоагулянтная терапия. Безусловно, верная тактика. Мы предлагаем эту терапию в виде назначения медицинской пиявки (МП)  Hirudo medicinalis.

Профессор  Королевского колледжа  г. Бирмингема (Англия)  Джон Хайкрафт (J.B.Haycraft (1884) был первым,  кому удалось получить из МП экстракт, оказывающий  антикоагулирующее  действие   in vivo  и  in vitro. Хотя   J.B.Haycraft   не обнаружил  желез, вырабатывающих

противосвертывающее  вещество,   он показал, что их  необходимо  искать в передней части тела МП. И в этом его большая заслуга и приоритет.

Название  «гирудин» он получил в 1904г. в  результате  работ  F.Franz, выполненных в 1903г. в  лаборатории   Y.Jacoby (цит. по  [13, стр.159].

Полная первичная структура гирудина была установлена в 1976г. [14]. Позднее она была подтверждена  [15], а в 1985г.  было установлено  расположение дисульфидных  связей  в молекуле гирудина [16].

В 1986 г. появились первые публикации по получению рекомбинантного десульфатированного гирудина  [17].   Таким образом,  очевидно,  что гирудин является уникальным  ингибитором тромбина. Он единственный  из  ингибиторов, способный в пикомолярной  концентрации  блокировать  активность  протеолитического фермента. Уникальная  специфичность  гирудина медицинской пиявки  объясняется неизвестным  ранее механизмом множественных  взаимодействий  между  ферментом и ингибитором.

Гирудин образует  исключительно  прочный  комплекс с тромбином, и молекулярной основой такой  прочности  является большое  количество контактов  между  тромбином и  гирудином,  которые  обнаруживаются при  рентгеноструктурном  анализе соответствующих  кристаллов гирудина

с ингибитором.

Формат настоящей статьи позволяет сделать лишь наиболее  общий  обзор свойств гирудина. Но и эти свойства позволяют нам судить о его

уникальном  антикоагулянтном  потенциале.

Исследования  в  области  получения  рекомбинантного  гирудина  привели к  появлению  различных  структурных  вариантов  природного  ингибитора,  общим для  которых  является наличие в  молекулах  остатка  не сульфатированного  Tyr-63.  что и  определило  их общее название «десульфогирудины»  или  «дезирудины»  [18].

В отличие  от  природного,  рекомбинантные  гирудины  обладают  меньшим  сродством  к  тромбину,  хотя  антикоагулянтные  свойства у них такие  же, как  у  природного  ингибитора. Гирудин  ингибирует  не только  свободный  тромбин в растворе, но и фермент, связанный с фибириновым  сгустком [19].

Аспекты клинического применения  гирудина разнообразны, ограничением  является  только использование высоких  доз гирудина,  при  которых возможна повышенная кровоточивость у больных.

Ингибирование  активности  тромбина  -  не единственная  функция  гирудина. В его присутствии замедляется  реакция  активации  тромбином факторов  свертывания V, VIII, XIII. Гирудин препятствует  реакции высвобождения и агрегации  тромбоцитов,  ингибируя  связывание тромбина кровяными  пластинками. Гирудин  вызывает  диссоциацию  комплекса тромбина  со  специфическими белками – рецепторами  на  тромбоцитах, так как у тромбина  сродство к гирудину выше, чем к высокоаффинным рецепторам  на  тромбоцитах

1.2. Дестабилазный комплекс секрета МП.

Дестабилаза,  эндо-  и   экзо -  ε - ( γ -Glu) - Lys   изопептидаза  впервые  была обнаружена в составе секрета  слюнных  желез     в 1986г.  Фермент  осуществляет свою  фибринолитическую (тромболитическую)  активность посредством гидролиза  изопептидных  связей,   образуемых при  стабилизации фибрина в присутствии  фактора XIII  свертывания  крови,   дополняя    новые  представления  о механизме   фибринолиза.

Учитывая  поведение  дестабилазы  в  водных  и  органических  растворителях,  было высказано  предположение о мицеллярной  природе  этого  соединения,    т.е. способность   к  агрегированию дестабилазы  в более крупные  комплексы  реализуется в компоновке мицеллы,  которая меняет свою пространственную ориентацию  в зависимости от полярности растворителя.

Эксперименты показали,  что дестабилаза обладает мощным профилактическим   противотромботическим  действием,   обусловленным,  в первую очередь,  блокированием  агрегации  тромбоцитов (тромбоцитарно-сосудистого звена гемостаза)  липидным компонентом дестабилазы.

Обращает на  себя внимание тот факт,  что дестабилаза проявляет  свое  действие и при пероральном   введении животным. Очевидно, что дестабилаза имеет такую пространственную  структуру, которая обеспечивает ей  защиту от протеолитического  гидролиза в пищеварительном  тракте. То есть дестабилаза  способна  образовывать агрегаты,  которые благодаря липидному  компоненту могут изменять свою  пространственную конфигурацию,  т.е.  обладает  определенной «текучестью».  В пользу этого  предположения свидетельствует тот факт, что дестабилаза проявляет  свои  свойства (гидролиз изопептидных  связей) как в водной  среде,  так  и  в органических растворителях.

При анализе  влияния  дестабилазы на параметры  свертывания крови  показано,  что в ее присутствии значительно удлиняется  тромбиновое  время  и  время  рекальцификации  плазмы  крови. Естественно  предположить,  что  подобное  действие обеспечивается  гирудином и ингибитором калликреина плазмы  крови,  которые  и были обнаружены в препаратах  дестабилазы  Эти  факты говорят о том,  что дестабилазный  комплекс является природной  липосомой [20].

В состав  «дестабилазного комплекса»  (ДК)  входят: дестабилазный  и  прстагландиновый компоненты,  гирудин   и  ингибитор  калликреина  плазмы  крови (ИК).  О прочности этого комплекса говорит  тот  факт, что известными   методами биохимии,   пригодными  для  разрушения  липосом,  разрушить  его  не удается. Это  возможно лишь  в результате  разрушения полипептидной  цепи дестабилазы. В этом  случае  освобождаются простагландиновый  компонент дестабилазы,  гирудин и  ингибитор калликреина .

Профилактический антитромботический  эффект дестабилазы обусловлен  как  блокадой внутреннего механизма свертывания крови (ингибирование адгезии и агрегации тромбоцитов и активности  калликреина плазмы  крови), так и антитромбиновой активностью  гирудина.  ДК  проявляет  свою  активность и при пероральномм введении при  концентрации белка

2мг/мл [20].

 

Липосомальная  природа  ДК обеспечивает и  важную физиологическую  роль этого комплекса,  как  универсального тромболитического  агента:  быстрое  и  глубокое  (за  счет волнового – ультразвукового эффекта  [21]  проникновение ДК через мембрану  клетки.  Прикрепление за счет  липидного компонента дестабилазы к поврежденному  участку  сосудистой стенки  и пристеночному  тромбу,  медленный  лизис фибринового сгустка за счет  изопептидной   активности  дестабилазы и препятствия  дальнейшему  тромбообразованию за счет  блокада  тромбина,  калликреина плазмы  крови, агрегации  и  адгезии  тромбоцитов.

Таким образом,   природная   липосома – ДК является агентом, обеспечивающим как профилактическое,  так и тромболитическое  (лечебное) действие,   что является  исключительно  важным  моментом  в лечении тромбозов происхождения.

2.1. Фармакологические свойства рекомбинантных гирудинов  (р-гирудинов). Учитывая  важное  значение  пиявколечения  в профилактике тромбозов,  необходимо подробнее остановиться на клинических  эффектах гирудина, которые  наиболее полно  были изучены на рекомбинантном  гирудине  (р-гирудине).

Как показали  доклинические  испытания  и клинико-фармакологические исследования [21, стр.427),],  р-гирудин  обладает  широким  потенциалом  действия.  Его  антикоагулянтная    активность  так же  высока  как у нативного  инигибитора,  и он способен  блокировать  все известные функции тромбина.

Приводим данные  по фармакодинамике и  фармакокинетике   рекомбинантного  гирудина [19].

Фармакодинамика:

-  Сильный антикоагулянт. Не требует  эндогенных  кофакторов.

-   Специфический  блокатор  фермента тромбина.

-   Не влияет  на клетки  крови (тромбоциты), белки плазмы и ферменты.

-   В дозах, ингибирующих тромбоз, не вызывает кровоточивости.

-   Фармакологически  инертен. Слабый иммуноген.

Фармакокинетика:

-   Распространяется  внеклеточным  путем. Дозозависимое  время

полужизни.

-   Высокая  биоактивность  после  подкожного  введения.

-   Слабый  эндогенный  модулятор. Не метаболизирует  в печени.

-   Выводится с мочой в активной (неизмененной) форме.

-   Не откладывается в органах.

-   Качественный контроль и мониторинг терапии путем измерения  тромбинового  времени или частичного тромбопластинового времени, а также  других  тестов, завершающихся  свертыванием  фибриногена.

Р-гирудин  принципиально отличается  от антикоагулянтов непрямого  действия,  поскольку  он  не  влияет на биосинтез  белков протромбинового  комплекса,  так как  кумарин,  пелентан,  варфарин, фенилин  и др.

Он является антикоагулянтом  нового типа и используется в той области,  в которой до сих  пор  единственным антикоагулянтом   был гепарин .

Поэтому  были проведены многочисленные экспериментальные  и  клинические  работы  (лечение острого коронарного синдрома, профилактика и лечение тромбоза  глубоких  вен и др.)  по сравнительной  эффективности р-гирудина и гепарина.

Выявлены следующие  преимущества  р-гирудина  перед гепарином:

1. Его действие  не  зависит от каких  либо кофакторов, в частности, от антитромбина III   , который является  кофактором гепарина. Поэтому гирудин  может  назначаться больным  с недостаточностью антитромбина III;

2. Гирудин не связывается и не инактивируется тромбоцитарными антигепариновыми факторами, такими как  тромбоцитарный  фактор 4.

Он  не влияет на функции  тромбоцитов. Не обладает ни прямой, ни опосредованной через иммунные  комплексы способностью их инактивировать. Поэтому гирудин (или МП)  следует использовать вместо  гепарина в тех случаях, когда больному угрожает стимулированная гепарином тромбоцитопения;

3. Известно, что в отличие от свободного тромбина, фермент, вовлеченный в состав  тромба,  не способен инактивироваться ни  антитромбином III   , ни комплексом антитромбин III – гепарин. Напротив, гирудин,  благодаря особенностям  структуры и низкой молекулярной  массе  способен блокировать  тромбин в  составе фибринового сгустка. Причем,  он может  таким же образом предотвращать рост уже образовавшегося  тромба  и ингибировать тромбин, освобождающийся из тромба  в результате эндогенного тромболизиса [19].

2.2. Клиническое применение рекомбинантных гирудинов в сравнении с гепарином.

В 2002 г. журнала «Seminar  of Thrombosis  and  Hemostasis» , том 28, №5,  были подведены итоги  эффективности  р-гирудина в сравнении с гепарином.

Эффективность  дезирудина  при остром  коронарном синдроме (ОКС).

В двойном слепом исследовании 113 пациентов с низким риском стабильной стенокардии, подлежащих коронарной баллонной ангиопластике (КБА). Были разделены на две группы, получающие в течение 24 часов  или дезирудин, или гепарин.

Всем  пациентам, начиная со дня оперативного вмешательства, в течение 4 недель был назначен также аспирин. Дезирудин вводился  20 мг болюсом, а в последующем – в виде инфузии по 0, 16мг/ кг/ ч.  Гепарин – 10 000 ед. внутривенно болюсом и 0,12 мг/ кг/ ч. – в виде  инфузии

Препараты  титровались  на основе величины АЧТВ (активированного частичного  тромбопластинового времени) в пределах 85-120с. Острая окклюзия коронарной артерии,  ведущая к инфаркту миокарда и требующая хирургического вмешательства   наблюдалась у 10,3% больных,  получавших гепарин,  и лишь в 1,4% случаев  у пациентов, получавших  дезирудин. Различия статистически не были достоверными, что, объяснялось авторами малым числом наблюдений.

В исследовании  GUSTO  IIb  (The Global Use  of  Strategies to  Open  Occluded  Coronary Arteries II b  Investigators ,1996)   были сравнены клинические эффекты гирудина и гепарина при лечении 12 142 больных с острым  коронарным  синдромом.

Статистически значимое  преимущество гирудина по сравнению с гепарином в отношении частоты развития инфаркта миокарда (ИМ) и смерти  больного в первые 24 часа от начала  лечения отмечено при анализе случаев, как с подъемом,   так и без девиаций  сегмента   ST  ЭКГ.

Первые  пилотные исследования по изучению эффективности дезирудина при нестабильной стенокардии в присутствии аспирина и противоишемической терапии показали,  что он вызывает более стабильную гипокоагуляцию,  нежели гепарин  [22].   Повторная ангиография,  проведенная через 72-120  часов, показала, что у пациентов, получавших гирудин по сравнению с пациентами, получавшими гепарин, участок  поражения сосуда уменьшался в размере (р=0,08),  увеличивалась минимальная  доза поражения (р=0,028).

В исследовании TIMI 5 [23]. 246  больным было  назначено лечение  тромболитическим агентом альтеплазой (ТАП) и аспирином. В течение 6 часов от начала  проявления симптомов  заболевания 84  пациентам дополнительно  был  назначен гепарин и 162 – дезирудин. В течение шестинедельного  периода наблюдения показатели летальности. А также рецидивов инфаркта  миокарда  были  значительно ниже у пациентов, получавших дезирудин.

Целью исследования   HELVETICA [24], осуществленного  в Европе, явилось  сравнение действия гирудина и гепарина у больных, подвергнутых коронарной баллонной ангиопластике (КБА). Пациенты с впервые возникшей стенокардией, прогрессирующей стенокардией покоя получали перед КБА  лечение гепарином или гирудином.

Первичные  результаты  клинических исходов, включая ИМ и смерть, склоняются в пользу  преимущества р-гирудина над гепарином. Вместе с тем клинические   сообщения наводят  на   мысль,   что окно  безопасности с

р-гирудином  уже,   чем предполагалось вначале.  В особенности при   использовании с тромболитиками и асцетилсалициловой кислотой [19].

Профилактика  и  лечение  послеоперационных тромбозов  глубоких вен (ТГВ).

Способность гирудина  блокировать связанный с тромбом фермент  тромбин определяет  целесообразность его использования  для тромбоэмболических осложнений  при относительно  низкой  концентрации ингибитора  в крови. Полагают, что  эффективность гирудина максимальная  при  его  использовании до  начала  и по окончании тромбогенных  стимулов.

Эффективность  использования р-гирудина в  предотвращении ТГВ оценивалась  более чем  на тысяче ортопедических  больных [25] при двухразовом  подкожном  ведении 10, 15, и 20  мг. Препарат назначался непосредственно до оперативного  вмешательства и далее – в течение 8 – 10 дней после операции. ТГВ  фиксировали по  результатам флебографического обследования. Результаты  указывают на то, что р-гирудин, назначаемый в дозах  15 и 20  мг 2 раза в день,    обеспечивал  надежную и эффективную  профилактику ТГВ. Статистическая  обработка материала  показала,  что  уровень  тромбоза  проксимальных  глубоких  вен  при  названных  двух дозах  составил соответственно 3,1  и  2,4% по сравнению с 19,6% в группе  больных, получавших  гепарин.

Преимущество  гирудина перед гепарином  в профилактике ТГВ при ортопедических  операциях в дальнейшем были подтверждены той же группой исследователей [26].

Подкожное лечение было  назначено 1000 больным. Подкожное двукратное  введение в течение 9 дней 10, 15 и 20  мг гирудина  было  эффективнее гепарина,   назначенного по 5000 ЕД.  3 раза в день. С использованием  гирудина  снижение  риска  развития ТГВ составило 30-48%. Риск  развития проксимальных  ТГВ снизился на 57-88%.

По  данным   работы  [19]  р-гирудин  может  быть полезным в качестве послеоперационного профилактического  фактора. Исходя из своей  способности ингибировать связанный в сгустке  тромбин,  он имеет  свойство предотвращать тромболитические  осложнения в относительно низких системных  антикоагуляционных дозах.

Терапия ТГВ была эффективной, если  была  начата перед  тромбогенной стимуляцией или   предпринималась сразу же  после  нее.

Данные  последних  лет свидетельствуют о том,   что р-гирудин  более эффективен, чем не фракционированный и низкомолекулярный гепарины  при  их использовании  в целях  предотвращения  тромбоза  глубоких вен у больных  с высокой  степенью  риска  [27],  в  том  числе и у ортопедических больных [28].

При экстракорпоральной циркуляции  и при  гемодиализе в качестве  консерванта  крови обычно  используется  гепарин, чаще низкомолекулярный. Однако у многих  больных гепарин  вызывает образование  антител, которые  взаимодействуют  с тромбоцитами

И  с эндотелиальными  клетками,  вызывая   тромбоцитопению и тромбоэмболические  осложнения. Поэтому больные с гепарин индуцированной тромбоцитоп6ний (ГИТ) нуждаются в антикоагулянтной  терапии  [19]   и поиски альтернативных гепарину антикоагулянтов представляют серьезную проблему для  клиницистов.

Использование р-гирудина представляется   весьма   перспективным  в этом  плане не  только  благодаря его антикоагулянтным свойствам,  но и способности элиминироваться  почками.

Высказанная нами точка зрения подтверждена новейшими даннными.

Стремительное нарастание количества публикаций позволяет

акцентировать внимание на пиявколечении системным методом (СМП) для профилактики и лечения тяжелых осложнений от COVID-19:.

Рассмотрим принципиальные преимущества СМП, перед предлагаемыми методами лечения COVID-19:

1. Китайские учёные из Института биотехнологий Пекина установили, что антикоагулянт гепарин, который используют при лечении новой коронавирусной инфекции, вызывает у больных COVID-19 смертельно опасные осложнения. Материалы исследования опубликованы на портале препринтов medRxiv. ПЕКИН1 мая 2020, 20:25 — REGNUM .

Отмечается, что врачи при лечении больных новой коронавирусной инфекцией использовали  в качестве  антикоагулянта  гепарин. Наблюдения показывали, что это улучшало работу легких, растворяя тромбы и уменьшая воспаления.

Однако, гепарин может спонтанно вызывать острую тромбоцитарную недостаточность, что приводит к образованию новых тромбов и нередко приводит к гибели пациентов.

Исследователи уставили, что у больных COVID-19 вырабатываются антитела, соединяющиеся с молекулами гепарина. Образовавшийся комплекс повреждает клетки-тромбоциты, с которыми взаимодействует гепарин. Это приводит к массовой гибели тромбоцитов. Такие осложнения возникли у 40% больных COVID-19, у которых болезнь протекала в сложной форме. При этом обычно такие осложнения возникают у 1% больных. Если же пациентов подключали к аппарату «искусственная почка» для очистки крови от токсинов, то больные гарантированно погибали от возникающей тромбоцитарной недостаточности.

Таким образом, заключают учёные, для разжижения крови у больных COVID-19 необходимо использовать другие противосвёртывающие средства, но не гепарин.

Еще одним мощным аргументом применения СМП  при лечении COVID-19 является  публикация ученых из США и Германии о подавлении размножения коронавируса ингибиторами клеточных протеаз.

Для проникновения SARS-CoV-2 в клетки необходимо, чтобы его поверхностный гликопротеин S был разрезан клеточными протеазами. Одна из таких протеаз — трансмембранный фермент TMPRSS2. Однако, как показали исследования немецких ученых, проведенные на культуре клеток человеческого эпителия воздушных путей, помимо TMPRSS2 вирусу нужна еще одна клеточная протеаза — фурин.

Фурин и TMPRSS2 вносят разрывы в разные участки S-белка, и оба разрыва критически важны для способности вируса проникать в клетку. Нокдаун TMPRSS2 с помощью антисмысловой РНК предотвращал размножение SARS-CoV-2 культуре клеток. Кроме того, размножение вируса подавлялось под действием двух ингибиторов TMPRSS2 (MI-432 и MI-1900) и апротинина — ингибитора сериновых протеаз широкого спектра. Репликацию вируса также подавлял  ингибитор фурина, известный как MI-1851. Более того, одновременное действие ингибиторов TMPRSS2 совместно с MI-1851 давало более выраженный противовирусный эффект, чем действие эквимолярного количества каждого из исследованных ингибиторов TMPRSS2 без MI-1851.

Ученые считают, что TMPRSS2 и фурин — перспективные мишени для терапии COVID-19, и применение их ингибиторов, по отдельности или в комбинации, стоит рассмотреть как способ лечения заболевания. Источник:

Dorothea Bestle, et al. // TMPRSS2 and furin are both essential for proteolytic activation and spread of SARS-CoV-2 in human airway epithelial cells and provide promising drug targets. // bioRxiv, April 15, 2020; DOI: 10.1101/2020.04.15.042085

В связи с упомянутой публикацией механизма активации  коронавируса COVID-19, следует напомнить читателям об ингибиторах протеаз медицинской пиявки.

Бделлины – группа полипептидов с небольшой молекулярной массой, среди которых выделяют бделлины А с молекулярной массой в 7 кДа (в этой группе наиболее изучен бделластазин с молекулярной массой 6,3 кДа) и бделлины В с молекулярной массой в 5 кДа. Методом равновесной хроматографии выделены многочисленные формы бделлинов А и В; они обозначены от А1 до А6 и от В1 до В6. И те, и другие являются сильными ингибиторами трипсина, плазмина и акрозина спермы. Они не блокируют активность химотрипсина, тканевого и плазменного калликреинов, субтилизина. Впервые их обнаружили H. Fritz и соавторы в 1969 году. Получена рекомбинантная форма бделластазина.

Гирустазин – относится к тому же семейству антистазиновых ингибиторов сериновых протеаз. Выделен в 1994 году из экстрактов медицинской пиявки. Молекулярная масса гирустазина – 5,9 кДа. Он ингибирует тканевой калликреин (но не плазменный), трипсин, химотрипсин и катепсин G нейтрофилов. Способность гирустазина блокировать тканевой  калликреин – очень важное свойство, так как последний катализирует высвобождение высокоактивных кининов. Кинины через специфические рецепторы на клетках-мишенях модулируют широкий спектр биологических активностей, в том числе участвуют в поддержании нормального кровяного давления.

Гирустазин также получен в рекомбинантной форме.

LDTI (Leech Derived Tryptase Inhibitor) – ингибитор триптазы, полученный из экстракта медицинских пиявок. Триптаза является основным компонентом секреторных цитоплазматических гранул тучных клеток и приводит к разрушению белков экстраклеточного матрикса. Известна важная роль триптазы при аллергических и воспалительных реакциях. Как и для многих уже описанных соединений, создан рекомбинантный LDTI.

LCI (Leech Carboxypeptidase Inhibitor) – ингибитор карбоксипептидазы А. Выделен в 1998 году и имеет две изоформы с молекулярными массами 7,3 и 7,2 кДа. Устойчив в широком диапазоне pH и температур. Так как этот ингибитор находится в составе секрета слюнных желез медицинской пиявки, можно предположить, что он может блокировать гидролиз кининов металлопротеиназами в месте прокусывания пиявкой кожи, тем самым усиливая индуцированное кининами увеличение кровотока. Создан рекомбинантный LCI.

Эглины – низкомолекулярные белки из экстрактов медицинской пиявки с молекулярными массами 8,073 и 8,099 кДа («b» и «с» формы соответственно). Впервые их описали в 1977 году U. Seemuller и соавторы. Ингибируют активность альфа-химотрипсина, химазы тучных клеток, субтилизина  и  протеиназ нейтрофилов, эластазы и катепсина G.

Имеют высокую устойчивость к денатурации и прогреванию. Ингибиторный спектр эглина «с» позволяет считать его одним из важнейших противовоспалительных агентов. Однако есть весьма серьезные основания полагать, что эглины, которые выделены из экстрактов медицинской пиявки, не присутствуют в секрете ее слюнных желез, а выделяются желудковой железой.

Использование амбулаторного тромболитического препарата Тромбовазим для предупреждения и лечения дистресс-синдрома, ДВС-синдрома.  Изученные к настоящему времени свойства этого препарата говорят о его перспективности. Но возлагаемые на него надежды в сочетании с гепарином  эффективно решаются и при использовании пиявколечения.

Использование антиагрегантной терапии (дипиридамол, аспирин) для предотвращения нарушений микроциркуляторного кровотока у всех пациентов  не требуется при использовании системного метода пиявколечения.

Обязательное использование терапии тромболитическим препаратом Тромбовазим или антикоагулянтов у всех больных с пневмонией при использовании системного метода пиявколечения не требуется.

Использование тромболитических препаратов рекомбинантных тканевых активаторов плазминогена у больных с полиорганной недостаточностью при использовании системного метода пиявколечения не требуется.

Установлено, что пиявочные простаноиды ингибируют агрегацию тромбоцитов и стимулируют секрецию тканевого активатора плазминогена из сосудистой стенки.

Маркером высокого риска неблагоприятного исхода следует считать уровень D-димера более 1000 нг /мл. По нашим многолетним наблюдениям применение СМП позволяет снизить уровень  D-димера до клинической нормы.

Геморрагические осложнения при длительном применении СМП не выявлены (период наблюдения у некоторых пациентов составил  более 20 лет постоянного применения.

За последние 25 лет  в Академии гирудотерапии в Санкт-Петербурге получен ряд новых фундаментальных фактов при применении СМП, что позволяет значительно усилить клинический эффект от его применения и позволит снизить смертность пациентов с пневмонией, вызванной вирусом COVID-19.

Приводим перечень открытия этих новых фактов [29]:

1992 г.открытие  явления «Гирудобиопсии»

(А.И.Крашенюк, С.В.Крашенюк);

1993 г.открытие энергетического эффекта (информационно-

энтропийного) (А.И.Крашенюк, С.В.Крашенюк);

1996 г. – открытие  нейритстимулирующего эффекта медицинской

пиявки (А.И.Крашенюк, С.В.Крашенюк, Н.И.Чалисова)  [30];

2001 г.открытие акустического эффекта  пиявколечения

(гирудотерапии). (А.И.Крашенюк, Д.И.Фролов);

2003 г.открытие дезинтоксикационного эффекта ыыыыыпиявколечения (гирудотерапии). (А.И.Крашенюк);

2004 г.открытие явления локальной гипертермии в теле

Доброкачественной  опухоли мозга - невриноме

(Камынин Ю.Ф.,Крашенюк А.И.)  [31];

2005 г.  – открытие негэнтропийного эффекта пиявколечения

(гирудотерапии).(А.И.Крашенюк, Г.Н.Дульнев);        

2007 г. – показана роль  аутогемогирудотерапии в формировании

иммуномодулирующего  эффекта пиявколечения

(гирудотерапии).

(А.И.Крашенюк, С.В.Крашенюк, Крылов А.А.);

2010 г. -  открытие акваструктурирующего  эффекта пиявколечения (гирудотерапии). (Семихина Л.П., Крашенюк А.И.).

 

3. Открытие  волновых эффектов пиявки в килогерцовом диапазоне и СВЧ/КВЧ диапазоне  [32,33] позволяет нам рассмотреть еще один возможный аспект лечебного и превентивного эффекта СМП.

К настоящему моменту установлено, что значительная часть медицинского персонала в разных странах заболевает коронавирусом   COVID-19.

При этом наиболее вероятна версия о нарушении медицинским персоналом противоэпидемического режима. Однако существует и еще одна причина – это дистанционное  (дистантное)   взаимодействие  аквасистем больного и здорового человека.   А именно, речь идет об открытии академика В.П.Казначеева,Л.П.Михайлова,С.П.Шурина «Явление межклеточных дистантных электромагнитных взаимодействий в системе двух тканевых

культур» (Номер и дата приоритета: №122, от 15 февраля 1966г.). Авторы обнаружили новый путь передачи биологической информации.

Суть открытия: в двух сосудах выращивали  культуру нормальных живых клеток. Одну культуру заражали вирусом гриппа. Почти одновременно клетки в другом сосуде, находящиеся лишь в оптическом контакте с зараженными клетками (сосуды соприкасались донышками из кварцевого стекла), воспроизводили похожий патологический процесс. Когда кварцевое стекло заменяли обычным, ситуация менялась: клетки, зараженные вирусом, гибли, а их соседи нормально делились и прекрасно развивались.

Авторы открытия считают, что между двумя тканевыми культурами в оптическом диапазоне существуют электромагнитные взаимодействия. Они показали условия, при которых развивается зеркальный цитопатический эффект, разработали способы повышения чувствительности здоровых клеток к восприятию электромагнитных излучений пораженных клеток. С помощью квантометрической аппаратуры было установлено, что процесс поражения клеток, в частности, вирусами, сопровождает характерная кинетика собственного электромагнитного излучения в диапазоне частот видимой и ультрафиолетовой области спектра.
Открытие обнаружило новый информационный канал в биологических
системах, помогло разработать новый подход к оценке роли квантовых явлений в механизмах функционирования генетической программы клетки и процессов кодирования информации в специализированных клеточных системах, например нейронах.

Корректность экспериментов авторов  была подтверждена многими лабораториями, в том числе и за рубежом. Подтверждение было выполнено и на нашей кафедре, на модели ультрафиолетового облучения людей  с определением критерия хаоса и порядка на приборе академика Г.Н.Дульнева «Эниотрон» [34].

С этой точки зрения защита медработников требует иного конструирования защитной одежды медиков, т.е. защиты от электромагнитного излучения аквасистемы больного коронавирусом COVID-19 человека.

Волновые излучения пиявок существенно превосходят излучение вирусов

гриппа и герпеса серотипа 2 (из данных литературы 800 и 440 Гц соответственно).

Мы пока не знаем частоты  излучения коронавируса  COVID-19, но предполагаем, что оно ниже существенно, чем у медицинской пиявки. И на этом основано наше предположение о профилактической роли СМП у медработников, контактирующих с заражёнными вирусом COVID-19.

Иммуномодулирующий эффекты медицинских пиявок изучены недостаточно. Анализ литературы показывает, что это многофакторный процесс, при этом обсуждается активация макрофагального звена иммунитета, системы комплемента и других уровнях реакции иммунной системы при использовании пиявколечения.

Впервые мы обратили внимание и на не изученное в настоящее время свойство пиявколечения – аутогемогирудеторапию, и предложили этот термин для обозначения нового лечебного фактора пиявколечения. Речь идет  о подкожных микрокровоизлияниях, возникающих  в результате процесса кровососания, рис.2.

Что касается темы аутогемотерапии, то о ее пользе говорят многие публикации. Представляют  интерес обстоятельные  обзоры  на эту

тему [36,37].

Применительно к обсуждаемой теме COVID-19 следует обратить внимание на работу [38].  Обнаружено иммуномодулирующее действие ГТ, направленное на специфическую перестройку регуляторных субпопуляций

Рис.1. В точках укуса пиявок видны подкожные кровоизлияния. ………Это и является  иллюстрацией аутоиммуногирудотерапии  ……….– явлению, которому  до наших исследований не придавали ………. значения в оценке иммуномодулирующего эффекта

пиявколечения.

 

лимфоцитов. Так, у части пациентов, в крови которых было повышенное исходное количество СD4 (Т-хелперы) и СD25 (Т-регуляторы) субпопуляций лимфоцитов данные показатели снижались до физиологических значений. Одновременно с ингибированием  СD4 и СD25 субпопуляций имело место повышение количества и функциональных показателей среди СD8  (Т-киллеры/супрессоры) и СD16 (натуральные киллеры).

Для объективизации оценки хелперно-супрессорных взаимоотношений

субпопуляций при иммуногенезе авторами предложен СD2 регуляторный индекс (СD2 РИ) по отношению количества СD4 к сумме СD8 и СD16, на том основании, что последние субпопуляции имеют общие молекулярно-клеточные механизмы ингибирования  иммуногенеза. До ГТ  СD2 РИ составлял 1,24 ±0,07, что  говорит о напряжении иммунной системы и повышении активности  СD4(хелперной активации иммуногенеза). После ГТ этот показатель изменился до 0,86±0,07  за счет супрессии излишней активации иммуногенеза.

Эти данные позволяю рассчитывать на то, что «Цитокиновый шторм» [38],  о котором говорят многие публикации при анализе патогенезе  COVID-19,не возникнет, а перейдет в «Цитокиновый штиль».

Рис.2. Запись акустического сигнала пиявки в процессе

кровососания после Фурье-преобразования.

Детали эксперимента изложены в работе [32].

Весьма важным аспектом обсуждаемой проблемы является и судьба

выздоровевших от  COVID-19.Пиявколечение способно предотвратить и

лечить развитие фиброза  легких. Инструментом лечения является наличие в

пиявочном секрете ферментов коллагеназы  и эластазы [13], воздействующих

на соединительнотканные рубцы, вызывая их рассасывание.

Заключение

В заключении предлагаемой публикации хочется выразить надежду, что

изложенные в публикации  материалы позволят спасти еще многие

человеческие жизни, поскольку обучение методики СМП доступно сейчас

врачам любой узкой специализации в Академии гирудотерапии.

При публикации этой статьи получил последний номер журнала

JASM.Главный редактор журнала John Weeks сообщает о том, что

правительства Индии, Китая и других стран   активно  продвигают

традиционные методы лечения и профилактики  против COVID-19.

Правительство Индии выпустило меморандум, в котором указаны как

потенциально полезные: йога, аюрведа, Унани, Сиддха, гомеопатия и

и натуропатия. Отметим, что пиявколечение является одной из ветвей

Аюрведы.

Правительство Китая приписывает относительно быстрый поворот в этой

стране к интеграции традиционной китайской медицины с традиционной

биомедициной у 90%  своих пациентов.

JACM Editor-in-Chief John Weeks issued the “Call to Action: Announcing the Traditional, Complementary and Integrative Health and Medicine COVID-19 Support Registry” to help launch the resource that was created by a global network of researchers. The registry is already backed by over a dozen practitioner organizations. While there remains no high-quality evidence to support integrative practices and natural agents against the virus, practitioners and consumers are experimenting with multiple natural health products and practices that existing evidence suggests might have preventive, supportive, complementary, or rehabilitative value.

Список литературы

  1. ACC/Chinese Cardiovascular Association COVID-19 Webinar 1.
  2. Chen N, Zhou M, Dong X, et al. “Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study”.  Lancet. 395.10223(2020):507-513.
  3. Huang C, Wang Y, Li X, et al.” Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 395.10223(2020): 497-506.
  4. Tang N., Li D., Wang X., Sun Z. “Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia. J. Thromb. Haemost. 2020 Feb 19;                                                                        [Epub ahead of print] https://doi.org/10.1111/jth.14768
  5. Wu C, Chen X, Cai Y, et al.” Distress Syndrome and Death in Patients With Coronavirus Disease 2019 Pneumonia in Wuhan, China”. JAMA Internal Med. 2020 Mar 13. doi: 10.1001/jamainternmed.2020.0994. [Epub ahead of print]
  6. Zhou F, Yu T, Du R, et al.”Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet. 20. (2020) Mar 11. pii: S0140-6736(20)30566-3. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30566-3. [Epub ahead of print]
  7. Руководство по профилактике и лечению новой коронавирусной инфекции COVID-19. / Первая академическая клиника Университетской школы медицины провинции Чжэцзян. Под ред. Тинбо Лян. Москва, 2020. c.92.
  8. Liu X, Li Z, Liu S, et al.” Therapeutic effects of dipyridamole on COVID-19 patients with coagulation dysfunction”. Preprint medRxiv. doi.org/10.1101/2020.02.27.20027557
  9. Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы. 1988. М:

Медицина”. 236 с.

10. Pisters R., Lane D.A., Nieuwlaat R., et al.” A novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess 1-year risk of major bleeding        in patients with atrial fibrillation: the Euro Heart Survey. Chest.  2010;138(5):1093-2000.

11. Громов А.А., Кручинина М.В.,Рабко А.В. Коронавирус  COVID-19-

неиспользованные возможности терапии.  29.03.2020.

Срочный пресс-  релиз.2078-266Х.

12. Крашенюк А.И.,  Крашенюк С.В., Крылов А.А. Роль системного

метода гирудотерапии при лечении лиц пожилого  возраста.

Нелекарственная медицина. Научно-практический журнал.

2007, №1,59-73.

13. Баскова И.П., Исаханян Г.С., Гирудотерапия. Теория и практика,

М.,2004, 507с.

14. Bagdy.D., Barabas E., Graf L., et al. Hirudin. Methods Enzymol.1976,

45:669-78.

15. Dodt J., Mller H.P., Seemüller U., Chang J.Y. “The complete amino acid

sequence of hirudin, a thrombin  specific  inhibitor”.

FEBS Lett. 165(1984), 180-183.

16. Dodt J., Seemüller U., Maschler R., Fritz H. The complete

amino acid  sequence of   hirudin.  Localization of disulfide

bonds. Biol. Chem.  Hoppe – Seyler. 366(1985):379-385.

17. Harvey R.P., Degryse E., Stefani L. et al. “Cloning and expression of cDNA

coding for the anticoagulant hirudin from  the  blood  sucking leech,

Hirudo medicinalis.Proc.Nat.Acad.Sci.USA. 83(1986):1084-1088.

18. Matheson A.J., Goa K.L., “Desirudin: a review of its use in the

management   thrombotic  disorders. Drugs 60(2000):679-700.

19. Markwardt F. “Hirudin as  alternative  anticoagulant – a  historical review”.

Seminar.Thromb.Haemost. 28,5(2002) 405-414.

20.Никонов Г.И.,  Латриль Ж. Научные  основы гирудотерапии.

В кн. “ Гирудотерапия и гирудофармакотераия”.

(Под  ред. Никонова Г.И.), 2002,том 4,28-38.

21.Крашенюк А.И., Фролов Д.И. Интерпретация  природы

энергоинформационного  эффекта  гирудотерапии  на основе

акустического феномена. В кн.: Наука.Информация.Сознание.,

СПб, 2001, 89-90.

22. Topol E.J., Fuster V., Harrington R.A.  et al. “Recombinant  hirudin  for

unstable angina pectoris. A multicenter randomized angiographic trial.

Circulation .89,4(1994):1557-1566.

23. Cannon C.P., McCabe C.H., Henry T.D. et al. “A pilot trial of recombinant

desulfatohirudin compared with heparin in conjunction with tissue-tipe

plasminogen activator and aspirin for acute myocardial infarction:  results of

Thrombosis in Myocardial Infarction (TIMI) 5 trial”.

J.Am.Coll.   Cardiol. 23(1994):993-1003.

24. Serruys, P.W., Hermann J.-PR., Simon R. et al. “A comparison of hirudin

with heparin  in  the prevention of  restenosis after coronary angioplasty.

Helvetica Investigators”.N. Engl. J.Med.333, 12 (1955):757-763.

25. Eriksson B.I., Kalebo P., Ekman S. et al.” Direct thrombin inhibition with

Rec-hirudin CGP 39393 as prophylaxis of thromboembolic complications

after total hip replacement. Seminar. Thromb. Haemost.

72.2(1994):227-231.

26.  Eriksson B.I., Ekman S., Kalebo P. et al. “Prevention  of  deep-vein

thrombosis after total hip replacement:  direct thrombin inhibition with

recombinant hirudin, CGP 39393. Lancet.347 ( 1996): 635-639.

27.  Kemkes-Matthes B. “Hirudin for prophylaxis and treatment of deep vein

Thrombosis”. Seminar. Thromb. Hemost. 28(2002):455-458.

28. Nicolaides A.N.” Clinical results with direct   thrombin inhibitors.

Pathophysiol. Haemost. Thromb.32.3(2002):36-38.

29.Дульнев Г.Н., Крашенюк А.И. От синергетики к информационной

медицине. Санкт-Петербург, Институт биосенсорной   психологии.

2010,167с.

30. Krashenyuk A.I. Clinical Case of Conservative Leech Treatment of

Neurinoma     of the Brain.

Acta Scientific Medical Sciences 4.1.(2020),108-110.

31. Krashenyuk A.I. Nerotrophic (Neural Stimulating) and Neuromediator Effects

of Hirudo medicinalis. Patogenetic Mechanism of Treatment of Diseases of

the Nervous System of the Human.

Acta Scientific Medical Sciences 4.3. (2020), 01-06.

32. Крашенюк А.И., Крашенюк С.В., Коротков К.Г., Фролов Д.И.

Волновые эффекты медицинских пиявок. Вестник «Международного

центра медицинской пиявки». Гирудотерапия и гирудофармакотераия.

Под ред. д.б.н. Никонова Г.И., 2002, том 4, 79 –96.

33. Власкин С.В., Дубовицкий С.А., Крашенюк А.И., Петросян В.И.

Резонансно-волновая терапия и диагностика. Результаты исследования и

перспективы применения в пиявколечении. Второй Всемирный Конгресс

гирудотерапии. Тезисы докладов. Москва,7-8 октября 2016г., 35-39.

34. Крашенюк А.И., Дульнев Г.Н., Тонков В.В., С.М.Никандрова,

И.А.Ветрова, М.А.Щеголева, А.А.Андрющенко, П.А.Ефимов,

Данилов А.Д. “Аквакоммуникационный эффект ультрафиолетового

облучения и феномен дистанционной передачи этого эффекта от

человека к человеку”. В кн.: «Наука. Информация. Сознание». Тезисы

XIV   Международного Конгресса по биоэлектрографии. СПб,

3-4 июля 2010,  27.

35. Фролов А.К., Литвиненко Р.А., Федотов Е.Р. Изучение

иммунотропного действия гирудотерапии. Первый Всемирный

Конгресс гирудотерапии. Москва.24-25сентября 2013.

Тезисы докладов ,119-120.

36.   S.Hale Shakman. Autohemotherapy.Reference Manuel. (Russian ed.).

www.Istitute of Science.com 2010, p.254.

37.  Дагмар Ланнингер-Боллинг. Целительная сила крови. Руководство по

аутогемотерапии.   «Арнебия».2001,158с.

38. Mehta P.,Mc Auly D.F.,Brrown M.,et al.// COVID-19: consider cytokine

storm syndromes and  immunosuppression/ Lancet.395(10229): 1033-1034.

 

Партнерские ссылки


Навигация: О кафедре Статьи КОРОНАВИРУС COVID-19